Tokugawa Yoshinobu sinh ra ở Mito, tỉnh Hitachi, là con trai thứ bảy của Tokugawa Nariaki, daimyo của Mito. Mito là một trong các gosanke, ba chi của gia tộc Tokugawa đủ tư cách để được chọn làm Chinh di Đại tướng quân.

Sinh ra với cái tên Matsudaira Shichirōma[1], ông lớn lên dưới sự trông nom và giam sát nghiêm ngặt và khổ hạnh [2]. Ông được dạy viết chữ và võ thuật, cũng như tiếp nhận nền giáo dục thuần nhất các quy tắc về nên chính trị và chính quyền.[3]

Do sự xúi giục của cha mình, Shichirōma được gia đình Hitotsubashi-Tokugawa nhận nuôi để có cơ hội tốt hơn thừa kế chức Chinh di Đại tướng quân.[4] Ông trở thành tộc trưởng năm 1847, đến tuổi trưởng thành cùng năm đó, nhận chức vụ và tước hiệu triều đình, và lấy tên là Yoshinobu.[5] Sau cái chết của vị Tướng quân thứ 13 là Tokugawa Iesada, năm 1858, Yoshinobu được đề của làm người kế vị tiềm năng.[6] Những người ủng hộ ông tin vào khả năng và hiệu quả của ông trong việc xử lý các sự vụ trong gia đình. Tuy nhiên, phe đối lập, do Ii Naosuke dẫn đầu, chiến thắng. Ứng cử viên của họ, Tokugawa Yoshitomi trẻ tuổi, được chọn, và trở thành Iemochi thứ 14.[7] Không lâu sau đó, trong cuộc Thanh trừng An Chính, Yoshinobu và những người ủng hộ ông bị giam lỏng.[8] Yoshinobu tự mình rời khỏi vị trí tộc trưởng nhà Hitotsubashi.

Thời kỳ thống trị chính quyền Tokugawa của Ii được đánh dấu bằng sự quản lý tồi và các cuộc đấu đá chính trị. Khi Ii bị ám sát năm 1860, Yoshinobu lại trở thành tộc trưởng của nhà Hitotsubashi, và năm 1862 được đề của làm Tướng quân Hậu kiến Chức (将軍後見職, shōgun atomi-shoku?), và nhận tước vị này ít lâu sau đó.[9] Cùng lúc đó, 2 đồng minh thân cận nhất của ông, Matsudaira Yoshinaga và Matsudaira Katamori, được để cử vào 2 vị trí cao khác: Yoshinaga là Chính trị Tổng tài chức (政治総裁職, seiji sōsai shoku?)[10], Katamori là Thủ hộ Kyoto (京都守護職, Kyoto Shugoshoku?)[11]. 3 người này sau đó tiến hành nhiều bước để dập tắt sự bất ổn ở khu vực Kyoto, và tập hợp các đồng minh để chống lại các hành vi nổi loạn của phiên Chōshū. Họ là những nhân vật quan trọng trong đảng chính trị kōbu-gattai, tìm kiếm sự hòa giải giữa Mạc phủ và triều đình.[12]

Năm 1864, Yoshinobu, là Chủ huy trưởng của Thị vệ Hoàng cung, đánh bại được quân Chōshū khi họ cố chiếm cổng Hamaguri của Hoàng cung. Điều này đạt được là nhờ sử dụng liên quân Aizu-Satsuma.[13]